Мигрень и недифференцированная дисплазия соединительной ткани у детей и подростков
Статьи Опубликовано в журнале, Вопросы практической педиатрии, 2013, том 8, №4 Ю.Е.Нестеровский, Н.Н.ЗаваденкоРоссийский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова,
Москва, Российская Федерация
Мигрень и недифференцированная дисплазия соединительной ткани (ДСТ) - распространенные патологические состояния у детей и подростков, которые могут сочетаться и иметь общие патогенетические механизмы. В статье рассматриваются современные критерии и особенности диагностики мигрени и недифференцированной ДСТ в детском возрасте. ДСТ и мигрень могут иметь общие звенья патогенеза, одним из которых являются нарушения обмена магния. Коррекция дефицита магния способствует нормализации функций как на уровне соединительнотканного аппарата, так и на уровне сосудистой и нервной систем. Лечебный и профилактический прием Магне В6 Форте является патогенетически обоснованным при сочетании мигрени с проявлениями недифференцированной ДСТ.
Ключевые слова: дети, дефицит магния, дисплазия соединительной ткани, Магне В6 Форте, мигрень, подростки
Migraine and undifferentiated connective tissue disease in children and adolescents
Yu.E.Nesterovskiy, N.N.Zavadenko
N.I.Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russian Federation
Migraine and undifferentiated connective tissue disease (CTD) are widespread pathological conditions in children and adolescents that might combine and have common pathogenetic mechanisms. The article discusses modern criteria and specificities of diagnosing migraine and undifferentiated CTD in childhood. CTD and migraine might have common pathogenetic links, one of which is impaired magnesium metabolism. Correction of magnesium deficiency contributes to normalization of functions both at the level of the connective tissue apparatus and at the level of the vascular and nervous systems. Therapeutic and preventive intake of Magne B6 Forte is pathogenetically justified in combination of migraine with manifestations of undifferentiated CTD.
Key words: children, magnesium deficiency, connective tissue disease, Magne B6 Forte, migraine, adolescents
Среди первичных форм головных болей у детей мигрень, наравне с головными болями напряжения, занимает одно из ведущих мест. Распространенность мигрени среди детей разных возрастов представлена в табл. 1 [1].
Таблица 1. Распространенность мигрени у детей в зависимости от возраста [1]
| Возраст | Дошкольники | Школьники начальных классов | Школьники старших классов |
| Распространенность, % | 1,2-3,2 | 4-11 | 8-23 |
| Преобладание по полу | Мальчики > девочки | Мальчики = девочки | Девочки > мальчики |
Необходимо отметить, что по международной классификации головных болей (2-я редакция 2004 г.) критерии диагноза мигрени у детей имеют ряд существенных отличий от диагностических критериев мигрени у взрослых (табл. 2) [2].
Таблица 2. Сравнение критериев диагностики мигрени ICHDII (2004) у взрослых и детей [2]
| Диагностические критерии мигрени без ауры: Наличие не менее 5 приступов, отвечающих требованиям пунктов Б-Г | Диагностические критерии мигрени с аурой: Наличие не менее 2 приступов, имеющих признаки пункта Б-Г |
| Б. Приступ головной боли длится от 4 до 72 ч (без лечения), у детей - от 1 до 48 ч. | Б. Аура включает по меньшей мере один из следующих симптомов и не включает двигательную слабость: По меньшей мере два из нижеперечисленных: |
| В. Головная боль имеет по крайней мере две из нижеперечисленных характеристик: |
|
| Г. Головная боль сопровождается хотя бы одним из нижеперечисленных симптомов: |
Г. Наличие головной боли, соответствующей критериям диагностики мигрени без ауры, начинающейся во время ауры или в течение 60 мин после ее начала. |
Основными отличиями мигренозного приступа у детей от взрослых является отсутствие пульсирующего характера и односторонней локализации головной боли, чаще боль носит ноющий, распирающий или даже давящий характер, локализуется диффузно или в лобно-височной области. Стоит отметить, что многие дети затрудняются дать четкую характеристику своих болевых ощущений в силу отсутствия достаточного социального опыта, причем девочки раньше начинают описывать свои ощущения более «красочно», используя больше описательных характеристик по сравнению со своими сверстниками-мальчиками. У детей продолжительность приступа составляет от 1 до 4 ч, что короче, чем у взрослых (от 4 до 72 ч). В литературе имеются данные о том, что у детей продолжительность головной боли может быть до 30 мин [3]. У детей с приступами мигрени с аурой чаще, чем у взрослых, встречаются зрительные нарушения по типу фотопсий и метаморфопсий (синдром «Алисы в стране чудес»), что требует проведения дифференциального диагноза с затылочными и височными формами эпилепсии. Преимущественно в подростковом возрасте встречается базилярная форма мигрени, характеризующаяся сочетанием головной боли с двусторонними нарушениями зрения, дизартрией, атаксией и расстройством сознания. Существуют специфические формы предшественников мигрени в детском возрасте [3]. К ним относятся абдоминальная форма мигрени, доброкачественное пароксизмальное головокружение детского возраста и синдром циклических рвот.
Основными типичными характеристиками приступа мигренозной головной боли является ее выраженная интенсивность, существенно ограничивающая обычную жизнедеятельность пациента. То есть, из-за головной боли ребенок отказывается от игр, просмотра телевизора, еды, не говоря уже о посещении школы или детского сада. Боль может сопровождаться плачем, тошнотой или рвотой (рвота не является обязательным признаком). Боль усиливается при обычной физической нагрузке (подъем по лестнице, ходьба, наклоны). Характерно наличие свето- и звукобоязни, общей гиперестезии (яркий свет или громкие звуки, прикосновения усиливают болевые ощущения). Ребенок в состоянии мигренозного приступа старается лечь, не двигаться и поскорее уснуть, так как при засыпании происходит купирование приступа. Повторяемость и однотипность описанной клинической картины, а также наличие отягощенного семейного анамнеза по мигрени, в основном по материнской линии, позволяют предположить диагноз мигрени в детском возрасте.
Следует отметить, что в отечественной медицинской практике сложилось такое представление, что мигренозные головные боли связаны с синдромом вегетативной дисфункции, и их называют сосудистыми головными болями. В то же время в зарубежной литературе под сосудистыми головными болями понимают вторичные (симптоматические) головные боли, обусловленные органической сосудистой патологией (артериовенозные мальформации, аневризмы, другие сосудистые аномалии, артерииты и нарушения мозгового кровообращения).
Проявления синдрома вегетативной дисфункции крайне разнообразны и касаются различных органов и систем. И можно было бы допустить, что мигрень является одним из проявлений вегетативной дисфункции, но современные представления о механизмах вегетативных нарушений подразумевают их вторичный генез, то есть они возникают как следствие соматического заболевания или поражения центральной нервной системы, в то время как мигрень является самостоятельной нозологической единицей и относится к первичным формам головных болей. В межприступном периоде пациенты с мигренью практически здоровы, в отличие от больных с синдромом вегетативной дисфункции. Правильнее было бы расценивать мигрень и синдром вегетативных нарушений (синдром соматоформной дисфункции) как сочетание двух различных состояний. Как, например, сочетание мигрени с депрессивными или тревожными расстройствами, проявлением которых часто бывает синдром соматоформной дисфункции.
Другим часто встречающимся синдромом в педиатрической практике является синдром дисплазии соединительной ткани (ДСТ). Многочисленными исследованиями было показано, что клинические проявления ДСТ обусловлены аномалией коллагеновых структур. Коллагены - семейство структурных белков экстраклеточного матрикса соединительной ткани. Коллагены являются структурным компонентом экстраклеточного матрикса кожи, хрящей, сухожилий, костей, стромы всех паренхиматозных органов, базальных мембран, стенок кровеносных сосудов и кишечника. Они выполняют опорную функцию, активно участвуют в формировании микро- и макроархитектоники тканей, играют важную роль в процессах пре- и постнатальной дифференцировки, регенерации и старении клеток соединительной ткани. Коллаген составляет более 30% от общей массы белков тела млекопитающих, причем из них 40% находится в коже, 50% -в тканях скелета, 10% - в строме внутренних органов. Наиболее распространен в тканях человека коллаген I типа. В тканях подавляющая часть коллагена находится в составе коллагеновых волокон, они образуются из фибрилл, в процессе синтеза волокон принимают участие протеогликаны и гликопротеины, играющие роль интерфибриллярного цементирующего вещества [4].
Коллагенопатии относятся к наследственным болезням соединительной ткани, в которых выделяют синдромные и несиндромные формы. Достаточно изученными являются такие синдромные формы дисплазии, как синдром Марфана, синдром Элерса-Данло, несовершенный остеогенез, синдром Стиклера и др., обусловленные врожденными структурными и метаболическими дефектами коллагена [5]. За рубежом для данных синдромов также применяют термин «наследственные коллагеновые болезни» (Нereditary Disorders of Collagen) или «генетические коллагеновые болезни» (Genetic Disorders of Collagen) [6].
Наряду с дифференцированными заболеваниями соединительной ткани выделяют формы недифференцированных ДСТ, при которых отсутствует полный набор симптомов, укладывающихся в известные генетически обусловленные синдромы мезенхимальной недостаточности [7]. Недифференцированные формы ДСТ имеют полигенно-мультифакториальную природу, то есть в их возникновении играют роль как полиморфизмы или мутации большого числа генов в различных сочетаниях, так и воздействие разнообразных факторов внешней среды.
Имеющиеся к настоящему времени данные свидетельствуют, что частота встречаемости ДСТ зависит от возраста. Признаки недифференцированной ДСТ проявляются в течение жизни: в период новорожденности выявление признаков дисплазии минимально; в возрасте 4-5 лет начинают формироваться пролапсы клапанов сердца, в 10-12 лет - торако-диафрагмальный синдром (деформации грудной клетки и позвоночника), плоскостопие, миопия, в подростковом и молодом возрасте - сосудистый синдром [8].
Фенотипические проявления ДСТ условно можно разделить на группы в зависимости от органов и систем, вовлеченных в диспластический процесс. Оценка совокупности этих признаков является основой диагностики ДСТ в детском возрасте [9]. Выявление фенотипических признаков ДСТ проводится последовательно по отдельным системам организма и наиболее подробно описано Г.И. Нечаевой и соавт. (табл. 3) [10].
Таблица 3. Основные морфологические признаки недифференцированных ДСТ [10]
| 1. Костно-суставные изменения. Астенический тип конституции. Долихостеномелия. Арахнодактилия. Деформации грудной клетки (воронкообразные и килевидные). Деформации позвоночника (сколиоз, синдром прямой спины, гиперкифоз, гиперлордоз, спондилолистез). Деформации черепа (акроцефалия, арковидное небо, микрогнатия, скученность зубов). Деформации конечностей (вальгусная, варусная). Деформации стопы (плоскостопие, полая стопа и др.). Гипермобильность суставов. |
| 2. Изменения кожи и мышц. Растяжимая кожа. Тонкая кожа. Вялая кожа. Заживление в виде «папиросной бумаги». Келоидные рубцы. Геморрагические проявления (экхимозы, петехии). Мышечная гипотония и/или гипотрофия. Грыжи. |
| 3. Признаки ДСТ органа зрения. Миопия. Плоская роговица. Подвывих (вывих) хрусталика. |
| 4. Признаки ДСТ сердечно-сосудистой системы. Пролапсы клапанов. Миксоматозная дегенерация клапанных структур. Дилатация фиброзных колец. Расширение корня аорты. Аневризмы межпредсердной, межжелудочковой перегородки. Расширение и аневризмы сосудов (аорта, легочная артерия, церебральные артерии). Варикозное расширение вен, флебопатии. Нарушения сосудистого гемостаза, тромбоцитопатии. |
| 5. Признаки ДСТ бронхолегочной системы. Трахеобронхомаляция, трахеобронхомегалия. Трахеобронхиальная дискинезия. Бронхоэктазы. Апикальные буллы и первичный спонтанный пневмоторакс. |
| 6. Признаки ДСТ пищеварительной системы. Моторно-тонические нарушения (рефлюксы). Нарушения фиксации органов (гастроптоз, колоноптоз). Изменения размеров и длины полых органов (мегаколон, долихосигма и др.). |
| 7. Признаки ДСТ мочевыделительной системы. Нефроптоз, рефлюксы. |
Примерами отдельных синдромов, обусловленных особенностями строения соединительной ткани, связанных с той или иной системой, могут быть синдром гипермобильности суставов, синдром дисплазии соединительной ткани сердца и другие. M.I.Glesby et al. [11] предложили аббревиатуру «MASS»-фенотип (от англ. «митральный клапан», «аорта», «скелет», «кожа») для характеристики нозологических форм болезней, временно не имеющих места в классификации наследственных заболеваний соединительной ткани. Рассмотрим критерии гипермобильности суставов, предложенные P.Beighton [12]:
Для установления гипермобильности необходимо наличие трех из этих симптомов. Применяется также оценка в баллах: 1 балл означает переразгибание на одной стороне одного сустава. Максимальная величина показателя, учитывая двустороннюю локализацию, 9 баллов (по 2 балла за первые 4 пункта и 1 балл - за 5-й пункт). Показатель до 2 баллов расценивается как вариант нормы, от 3 до 4 баллов - легкая гипермобильность суставов, 5-9 баллов - выраженная гипермобильность.
Выявление симптомов гипермобильности суставов в процессе клинического осмотра ребенка является простым и доступным способом диагностики недифференцированной ДСТ, а также позволяет заподозрить наличие патологии соединительной ткани со стороны других органов и систем.
Распространенность проявлений недифференцированной ДСТ по данным Г.И.Нечаевой составляет около 20% при выборке из 3000 подростков и лиц молодого возраста [10]. Установлено, что диспластико-зависимые морфофункциональные изменения органов и систем оказывают существенное влияние на течении сопутствующих заболеваний, определяя затяжное течение и хронизацию острых процессов и более длительный период реконвалесценции.
Особый интерес представляет сочетание проявлений недифференцированной ДСТ с мигренью. Так, у больных с мигренью обнаружена повышенная частота таких проявлений ДСТ, как пролапс митрального клапана (25% больных с мигренью, по сравнению с 9% при других формах головных болей) [13]. Семьдесят пять процентов женщин с синдромом гипермобильности суставов страдают мигренью, что в 3,19 раза выше, чем в контрольной группе пациентов без признаков ДСТ [14].
В проведенном нами исследовании, в которое были включены 42 пациента с мигренью в возрасте от 6 до 16 лет, распространенность пролапса митрального клапана и наличие малых аномалий развития сердца обнаружены у 14% больных, а наличие других признаков ДСТ - у 63%. Одновременно при исследовании состояния церебральной гемодинамики по данным ультразвуковой допплерографии у пациентов с мигренью преобладали изменения сосудистого тонуса в виде диффузного снижения тонуса артериокапиллярного русла у 79%, а признаки различной степени выраженности нарушения венозного оттока из полости черепа отмечались у 85%. Можно предположить, что выявленные особенности состояния церебральной гемодинамики также могут быть обусловлены наличием ДСТ.
В последнее время появилось большое количество публикаций о важной роли дефицита магния (Мg2+) в патогенезе синдрома ДСТ, а также о применении препаратов магния для лечения мигрени. Известно, что при дефиците Mg2+ синтез белков в соединительной ткани замедляется, активность матричных металлопротеиназ увеличивается и внеклеточная матрица прогрессивно деградирует, так как структурная поддержка ткани (в частности, коллагеновые волокна) разрушается быстрее, чем синтезируется. Наиболее общий эффект воздействия Mg2+ на любую ткань заключается в том, что ионы Mg необходимы для стабилизации некодирующих РНК. В частности, ион Mg стабилизирует структуру транспортной РНК и дефицит Mg2+ приведет к увеличению числа дисфункциональных молекул тРНК, снижая и замедляя общую скорость белкового синтеза. При достаточной концентрации Mg2+ секреция/активность матриксных металлопротеиназ снижается, что приводит к уменьшению деградации и ускорению белкового синтеза новых молекул коллагенов [15].
В форме Mg2+-зависимой АТФазы Mg обеспечивает высвобождение энергии, что является необходимым элементом практически для всех внутриклеточных энергетических процессов различных органов и систем. Это определяет ведущую роль Mg2+ в обеспечении системного функционирования и важнейшего регулирующего фактора жизнедеятельности организма. Магний участвует в синтезе и распаде нуклеиновых кислот, синтезе белков, жирных кислот и липидов (в частности, фосфолипидов), контролирует синтез циклической АМФ.
Дефицит магния может способствовать возникновению распространяющейся корковой депрессии, которая лежит в основе возникновения мигренозного приступа. Кроме того, дефицит Mg2+ приводит к повышению агрегации тромбоцитов, влияет на синтез и обмен катехоламинов, увеличивает уровень серотонина в крови, что относится к провоцирующим факторам для возникновения приступа мигрени. Показано, что средний уровень Mg2+ в сыворотке крови больных мигренью оказался ниже, чем в контрольной группе, что подтверждает обоснованность применения препаратов магния для профилактического лечения мигрени [16, 17].
Таким образом, проявления ДСТ и мигрени могут иметь общие звенья патогенеза, одним из которых являются нарушения обмена магния. Коррекция дефицита магния способствует нормализации функций как на уровне соединительнотканного аппарата, так и сосудистой и нервной систем. В настоящее время существует ряд лекарственных средств, специально разработанных для коррекции магниевого дефицита. Наиболее хорошо усваиваемыми препарата¬ми для лечения и профилактики дефицита магния являются органические соли Mg2+. Они хорошо переносятся больными, реже дают побочные эффекты со стороны пищеварительного тракта. Особенно эффективны комбинированные препараты, содержащие магний и витамин B6. Следует отметить, что дефициты витамина B6 и Mg2+ часто сочетаются друг с другом, и дефицит B6 сопровождается клиническими симптомами, которые часто наблюдаются при недостаточности магния. Пиридоксин улучшает биодоступность магния путем образования комплексов с витамином, которые всасываются лучше, чем сам магний. Витамин B6 способствует проникновению Mg2+ в клетки и его сохранению внутри клеток. Пиридоксин транспортирует не один атом Mg, а образует биокоординационную связь сразу с 4 атомами магния, что улучшает его биодоступность. В комплексе с магнием пиридоксин значительно лучше проникает через липидный слой мембраны любых клеток [18].
При выборе препаратов магния предпочтение следует отдавать его органическим солям, а именно цитрату и пидолату. Комбинация этих солей с витамином B6 увеличивает биодоступность микроэлемента. Применение магния пидолата с пиридоксином в растворе (ампульная форма препарата) разрешено с 1 года жизни; магния цитрата (в таблетках) -с 6 лет. Содержание магния в одной ампуле эквивалентно 100 мг ионизированного магния, в одной таблетке (618,43 мг магния цитрата) — 100 мг Mg2+. Применение ампульной формы препарата магния обеспечивает быстрое повышение его уровня в плазме крови (в течение 2-3 ч), что важно для быстрой ликвидации его дефицита [19]. Более того, преимущество препарата магния в ампулах заключается также в возможности более точного дозирования. Таким образом, применение Магне B6 раствора для приема внутрь с целью коррекции дефицита магния является патогенетически оправданным при сочетании мигрени с проявлениями недифференцированной ДСТ.
Таким образом, мигрень и недифференцированная ДСТ -распространенные патологические состояния у детей и подростков, которые могут сочетаться и иметь общие патогенетические механизмы, одним из которых является дефицит магния. Прием препаратов магния способствует нормализации обмена нейромедиаторов и метаболических процессов в центральной нервной системе, улучшению синтеза коллагена, остановке прогрессирования проявлений ДСТ со стороны сердечно-сосудистой системы, профилактике других проявлений недифференцированной ДСТ.
Литература References
1. Stewart WF, Linet MS, Celentano DD, Van Natta M, Ziegler D. Age- and sex-specific incidence rates of migraine with and without visual aura. Am J Epidemiol. 1991;134(10):1111-20.
2. International classification of headache disorders (ICHDII). Cephalalgia. 2004;24(Suppl 1):23-136.
3. Lewis DW. Pediatric migraine. Neurol. Clin. 2009;27(2):481-501.
4. Серов ВВ, Шехтер АБ. Соединительная ткань (функциональная морфология и общая патология). М.: Медицина; 1981.
5. Мутовин ГР. Клиническая генетика. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2010.
6. Kucharz E. The Collagens: Biochemistry and Pathophysiology. New York: SpingerVerlag; 1992.
7. Левин ЛИ. Подростковая медицина. СПб.: Спец. литература; 1999.
8. Нечаева ГИ, Яковлев ВМ, Конев ВП, Друк ИВ, Морозов СЛ. Дисплазия соединительной ткани: основные клинические синдромы, формулировка диагноза, лечение. Лечащий Врач. 2008;2:22-5.
9. Торшин ИЮ, Егорова ЕЮ, Громова ОА. Механизмы воздействия магния и пиридоксина на структуру и свойства соединительной ткани как основание для магнезиальной терапии дисплазий соединительной ткани. Лечащий Врач. 2010;8:71-6.
10. Нечаева ГИ, Яковлев ВМ, Громова ОА, Торшин ИЮ, и др. Дисплазии соединительной ткани у детей и подростков. Инновационные стационар-сберегающие технологии диагностики и лечения в педиатрии. М.: Союз педиатров России; 2009.
11. Glesby MI. Association of mitral valve prolapse and systemic abnormalities of connective tissue. JAMA. 1989;262:523-8.
12. Beighton P, Paepe A, Steinmann B. International nosology of heritable disorders of connective tissue. Am. J Med. Genet. 1998;77(2):31-7.
13. Amat G, Louis PJ, Loisy C, Centonze V, Pelage S. Migraine and the mitral valve prolapse syndrome. Adv Neurol. 1982;33:27-9.
14. Bendik EM, Tinkle BT, Al-shuik E, Levin L, Martin A, Thaler R, et al. Joint hypermobility syndrome: A common clinical disorder associated with migraine in women. Cephalalgia. 2011;31(5):603-13.
15. Торшин ИЮ, Громова ОА. Дисплазия соединительной ткани, клеточная биология и молекулярные механизмы воздействия магния. РМЖ. 2008;4:263-9.
16. Sun-Edelstein C, Mauskop A. Role of magnesium in the pathogenesis and treatment of migraine. Expert Rev Neurother. 2009;9(3):369-79.
17. Mauskop A, Varughese J. Why all migraine patients should be treated with magnesium. J Neural Transm. 2012;119(5):575-9.
18. Рычкова ТИ. Физиологическая роль магния и значение его дефицита при дисплазии соединительной ткани у детей. Педиатрия. 2011;90(2):114-20.
19. Громова ОА, Торшин ИЮ, Калачева АГ, Жидоморов НЮ, Гришина ТР. Динамика концентрации магния в крови после приема различных магний-содержащих препаратов. Фарматека. 2009;10:63-8.
1. Stewart WF, Linet MS, Celentano DD, Van Natta M, Ziegler D. Age- and sex-specific incidence rates of migraine with and without visual aura. Am J Epidemiol. 1991;134(10):1111-20.
2. International classification of headache disorders (ICHDII). Cephalalgia. 2004;24(Suppl 1):23-136.
3. Lewis DW. Pediatric migraine. Neurol. Clin. 2009;27(2):481-501.
4. Serov VV, Shekhter AB. Soyedinitelnaya tkan (funktsionalnaya morfologiya i obshchaya patologiya). M.: Meditsina; 1981. In Russian.
5. Mutovin GR. Klinicheskaya genetika. M.: GEOTAR-Media; 2010. In Russian.
6. Kucharz E. The Collagens: Biochemistry and Pathophysiology. New York: SpingerVerlag; 1992.
7. Levin LI. Podrostkovaya meditsina. SPb.: Spets. Literatura; 1999. In Russian.
8. Nechayeva GI, Yakovlev VM, Konev VP, Druk IV, Morozov SL. Displaziya soyedinitelnoy tkani: osnovnyye klinicheskiye sindromy, formulirovka diagnoza, lecheniye. Lechashchiy Vrach. 2008;2:22-5. In Russian.
9. Torshin IYu, Yegorova YeYu, Gromova OA. Mekhanizmy vozdeystviya magniya i piridoksina na strukturu i svoystva soyedinitelnoy tkani kak osnovaniye dlya magnezialnoy terapii displaziy soyedinitelnoy tkani. Lechashchiy Vrach. 2010;8:71-6. In Russian.
10. Nechayeva GI, Yakovlev VM, Gromova OA, Torshin IYu, i dr. Displazii soyedinitelnoy tkani u detey i podrostkov. Innovatsionnyye statsionar-sberegayushchiye tekhnologii diagnostiki i lecheniya v pediatrii. M.: Soyuz pediatrov Rossii; 2009. In Russian.
11. Glesby MI. Association of mitral valve prolapse and systemic abnormalities of connective tissue. JAMA. 1989;262:523-8.
12. Beighton P, Paepe A, Steinmann B. International nosology of heritable disorders of connective tissue. Am. J Med. Genet. 1998;77(2):31-7.
13. Amat G, Louis PJ, Loisy C, Centonze V, Pelage S. Migraine and the mitral valve prolapse syndrome. Adv Neurol. 1982;33:27-9.
14. Bendik EM, Tinkle BT, Al-shuik E, Levin L, Martin A, Thaler R, et al. Joint hypermobility syndrome: A common clinical disorder associated with migraine in women. Cephalalgia. 2011;31(5):603-13.
15. Torshin IYu, Gromova OA. Displaziya soyedinitelnoy tkani, kletochnaya biologiya i molekulyarnyye mekhanizmy vozdeystviya magniya. RMZh. 2008;4:263-9. In Russian.
16. Sun-Edelstein C, Mauskop A. Role of magnesium in the pathogenesis and treatment of migraine. Expert Rev Neurother. 2009;9(3):369-79.
17. Mauskop A, Varughese J. Why all migraine patients should be treated with magnesium. J Neural Transm. 2012;119(5):575-9.
18. Rychkova TI. Fiziologicheskaya rol magniya i znacheniye yego defitsita pri displazii soyedinitelnoy tkani u detey. Pediatriya. 2011;90(2):114-20. In Russian.
19. Gromova OA, Torshin IYu, Kalacheva AG, Zhidomorov NYu, Grishina TR. Dinamika kontsentratsii magniya v krovi posle priyema razlichnykh magniy-soderzha-shchikh preparatov. Farmateka. 2009;10:63-8. In Russian.
RU.MGP.13.08.03
